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HLA—肿瘤免疫治疗又一潜在biomarker
来源：权威期刊Cell，Science
过去一周, 权威期刊Cell, Science连发3篇关于HLA的肿瘤免疫重磅牛文。三篇文章分别从HLA体细胞突变，HLA拷贝数杂合缺失以及遗传性HLA等位基因等方面，阐述了HLA对肿瘤免疫的影响。 HLA有望成为继TMB之后肿瘤免疫治疗领域又一潜在biomarker。 现在对这三篇文章的主要发现做简单盘点，抛砖引玉。
那么什么是HLA呢？
HLA(Human leukocyte antigen) (更广谱名称为Major Histocompatibility Complex)是存在于抗原呈递细胞表面负责抗原呈递的蛋白分子。HLA位于基因组6号染色体6p21上长度约3M的区域内。因序列上高度可变，导致HLA等位基因数量异常庞大。IPD-IMGT/HLA数据库（Release 3.30.0, 2017-10-27）最新发布的统计数据显示已发现的HLA等位基因达到17,331个。每种HLA等位基因可表现出对同一新生抗原不同的亲和呈递能力。（这也是目前流行的新生抗原预测的核心所在。详情参考：https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html）
LA体细胞突变与免疫逃逸的关系
加州大学圣地亚哥分校Joan Font-Burgada教授团队[1]分析了TCGA中10种肿瘤类型共9176个肿瘤患者的体细胞突变与HLA的关系。作者巧妙的设计了Patient Harmonic Best Rank (PHBR)参数将各体细胞突变产生的长度为8~11突变肽段与3种（至多共6个HLA-A，B，C）HLA-I型等位基因的多个亲和力合并为患者HLA对该突变的整体抗原呈递水平。突变对应的PHBR越高(HLA与突变肽的亲和力越弱)，说明患者的HLA对该突变抗原呈递能力越差。数据分析结果表明： TCGA肿瘤患者中的群体突变频率越高，则该突变所产生的突变肽被HLA抗原呈递能力越弱。从肿瘤进化角度可以解释为携带被HLA高抗原呈递的突变肿瘤克隆在早期免疫监视中已经被免疫细胞识别杀伤而大量清除掉。只有那些携带被HLA抗原呈递弱的突变肿瘤克隆才能更容易逃脱机体的免疫监视，从而在肿瘤形成后表现出高的群体突变频率。
另外，他们也发现在10种研究的肿瘤类型中，携带了HLA体细胞突变的患者相比HLA野生型的患者有着显著高的TMB。这可能意味着HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能的削弱，使得携带突变的肿瘤克隆易于免疫逃逸，在宏观上表现出高TMB。
HLA拷贝数上的杂合缺失与免疫逃逸的关系
英国UCL癌症研究所Charles Swanon教授团队[2]开发了一种新型Allele-specific的HLA拷贝数识别算法LOHHLA，并从肺癌进化角度研究了HLA拷贝数杂合缺失对免疫逃逸的影响。在TRACERx项目的692例NSCLC中，有接近40%的患者发现了HLA的杂合缺失(Loss of heterozygosity)现象（肺鳞状细胞癌与肺腺癌中HLA杂合缺失比例分别为133/309, 118/383）。尤其在肺腺癌中，携带HLA杂合缺失的肿瘤克隆相比未发生HLA杂合缺失的肿瘤克隆，呈现出显著高的TMB。在这一点上与上文中Joan Font-Burgada教授在HLA体细胞突上的发现完全一致。即在HLA拷贝数杂合缺失的角度发现了，HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能的削弱，使得携带突变的肿瘤克隆易于免疫逃逸，在宏观上表现出高TMB。
作者同时用计算方法考查了这些发生杂合缺失的HLA等位基因本身对新生抗原的识别能力。发现这些发生杂合缺失的HLA等位基因与新生抗原表现出更强的亲和力，进而识别呈递出更多的新生抗原。从肿瘤进化的角度可以反向来理解，具有强抗原呈递能力的HLA等位基因才是免疫逃逸发生的重要障碍。只有当这些具有强抗原呈递能力的HLA发生杂合缺失之后，机体免疫监视能力才会大大损伤，更易导致免疫逃逸发生。
个体的HLA对新生抗原呈递能力可能天生就有差别
MSKCC的临床医学科学家Timothy A. Chan团队[3]对369名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者队列进行了HLA角度的分析。发现患者携带的HLA等位基因的类型越多越容易免疫治疗获益。以I型HLA为例，一个个体理论上最多可以产生6种不同类型的I 型HLA等位基因（即，2倍体的HLA-A, B, C）。 由于各种不同的HLA等位基因识别呈递的新生抗原不一样，当个体的HLA等位基因的种类越多时（即HLA等位基因为杂合子），越能呈递出更多的新生抗原，从而提高免疫监视的能力。
HLA等位基因的抗原呈递能力天生就有差别。上文中 Charles Swanon教授在进化角度发现了发生杂合缺失的HLA等位基因具有高的抗原呈递能力。Timothy A. Chan团队更进一步在临床数据上发现了特定的HLA等位基因对免疫治疗效果的影响。携带HLA-B44超型等位基因的黑色素瘤患者总体生存率会显著提高；而携带HLA-B62超型(包含HLA-B*15:01)等位基因的黑色素瘤患者，其总体生存率则会显著下降。HLA-B44超型的等位基因很可能本身具有强的抗原呈递能力，从而更容易在免疫治疗中获益。
1. Marty R, Kaabinejadian S, Rossell D, Slifker MJ, van de Haar J, et al. (2017) MHC-I Genotype Restricts the Oncogenic Mutational Landscape. Cell 171: 1272-1283 e1215.
2. McGranahan N, Rosenthal R, Hiley CT, Rowan AJ, Watkins TBK, et al. (2017) Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell 171: 1259-1271 e1211.
3. Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, Weber JK, Samstein RM, et al. (2017) Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science.
那么什么是HLA呢？
HLA(Human leukocyte antigen) (更广谱名称为Major Histocompatibility Complex)是存在于抗原呈递细胞表面负责抗原呈递的蛋白分子。HLA位于基因组6号染色体6p21上长度约3M的区域内。因序列上高度可变，导致HLA等位基因数量异常庞大。IPD-IMGT/HLA数据库（Release 3.30.0, 2017-10-27）最新发布的统计数据显示已发现的HLA等位基因达到17,331个。每种HLA等位基因可表现出对同一新生抗原不同的亲和呈递能力。（这也是目前流行的新生抗原预测的核心所在。详情参考：https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/stats.html）
LA体细胞突变与免疫逃逸的关系
加州大学圣地亚哥分校Joan Font-Burgada教授团队[1]分析了TCGA中10种肿瘤类型共9176个肿瘤患者的体细胞突变与HLA的关系。作者巧妙的设计了Patient Harmonic Best Rank (PHBR)参数将各体细胞突变产生的长度为8~11突变肽段与3种（至多共6个HLA-A，B，C）HLA-I型等位基因的多个亲和力合并为患者HLA对该突变的整体抗原呈递水平。突变对应的PHBR越高(HLA与突变肽的亲和力越弱)，说明患者的HLA对该突变抗原呈递能力越差。数据分析结果表明： TCGA肿瘤患者中的群体突变频率越高，则该突变所产生的突变肽被HLA抗原呈递能力越弱。从肿瘤进化角度可以解释为携带被HLA高抗原呈递的突变肿瘤克隆在早期免疫监视中已经被免疫细胞识别杀伤而大量清除掉。只有那些携带被HLA抗原呈递弱的突变肿瘤克隆才能更容易逃脱机体的免疫监视，从而在肿瘤形成后表现出高的群体突变频率。
另外，他们也发现在10种研究的肿瘤类型中，携带了HLA体细胞突变的患者相比HLA野生型的患者有着显著高的TMB。这可能意味着HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能的削弱，使得携带突变的肿瘤克隆易于免疫逃逸，在宏观上表现出高TMB。
HLA拷贝数上的杂合缺失与免疫逃逸的关系
英国UCL癌症研究所Charles Swanon教授团队[2]开发了一种新型Allele-specific的HLA拷贝数识别算法LOHHLA，并从肺癌进化角度研究了HLA拷贝数杂合缺失对免疫逃逸的影响。在TRACERx项目的692例NSCLC中，有接近40%的患者发现了HLA的杂合缺失(Loss of heterozygosity)现象（肺鳞状细胞癌与肺腺癌中HLA杂合缺失比例分别为133/309, 118/383）。尤其在肺腺癌中，携带HLA杂合缺失的肿瘤克隆相比未发生HLA杂合缺失的肿瘤克隆，呈现出显著高的TMB。在这一点上与上文中Joan Font-Burgada教授在HLA体细胞突上的发现完全一致。即在HLA拷贝数杂合缺失的角度发现了，HLA识别新生抗原介导的免疫监视功能的削弱，使得携带突变的肿瘤克隆易于免疫逃逸，在宏观上表现出高TMB。
作者同时用计算方法考查了这些发生杂合缺失的HLA等位基因本身对新生抗原的识别能力。发现这些发生杂合缺失的HLA等位基因与新生抗原表现出更强的亲和力，进而识别呈递出更多的新生抗原。从肿瘤进化的角度可以反向来理解，具有强抗原呈递能力的HLA等位基因才是免疫逃逸发生的重要障碍。只有当这些具有强抗原呈递能力的HLA发生杂合缺失之后，机体免疫监视能力才会大大损伤，更易导致免疫逃逸发生。
个体的HLA对新生抗原呈递能力可能天生就有差别
MSKCC的临床医学科学家Timothy A. Chan团队[3]对369名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者队列进行了HLA角度的分析。发现患者携带的HLA等位基因的类型越多越容易免疫治疗获益。以I型HLA为例，一个个体理论上最多可以产生6种不同类型的I 型HLA等位基因（即，2倍体的HLA-A, B, C）。 由于各种不同的HLA等位基因识别呈递的新生抗原不一样，当个体的HLA等位基因的种类越多时（即HLA等位基因为杂合子），越能呈递出更多的新生抗原，从而提高免疫监视的能力。
HLA等位基因的抗原呈递能力天生就有差别。上文中 Charles Swanon教授在进化角度发现了发生杂合缺失的HLA等位基因具有高的抗原呈递能力。Timothy A. Chan团队更进一步在临床数据上发现了特定的HLA等位基因对免疫治疗效果的影响。携带HLA-B44超型等位基因的黑色素瘤患者总体生存率会显著提高；而携带HLA-B62超型(包含HLA-B*15:01)等位基因的黑色素瘤患者，其总体生存率则会显著下降。HLA-B44超型的等位基因很可能本身具有强的抗原呈递能力，从而更容易在免疫治疗中获益。
1. Marty R, Kaabinejadian S, Rossell D, Slifker MJ, van de Haar J, et al. (2017) MHC-I Genotype Restricts the Oncogenic Mutational Landscape. Cell 171: 1272-1283 e1215.
2. McGranahan N, Rosenthal R, Hiley CT, Rowan AJ, Watkins TBK, et al. (2017) Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell 171: 1259-1271 e1211.
3. Chowell D, Morris LGT, Grigg CM, Weber JK, Samstein RM, et al. (2017) Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science.
HLA-B27分子结构
